Paloma Donado Palencia, Pilar Sánchez Miranda.

S. de Pediatría. Consulta de Digestivo Infantil. Hospital General de Ciudad Real. España.

 

AUTOR PARA CORRESPONDENCIA

Paloma Donado Palencia

Avda de los Descubrimientos. Número 8 Bajo F.

13005. Ciudad Real.

 

 

Palabras clave: obesidad, higado graso, esteatohepatitis

 

RESUMEN

Introducción: La obesidad infantil es cada vez más frecuente en nuestro medio, lo que conlleva a un aumento de patologías asociadas a la misma.

Presentación del caso: Niña de 7 años remitida a consulta de Gastroenterología Infantil por obesidad, aumento de transaminasas e hígado graso detectado con ecografía. En la valoración inicial se sospecha la presencia de hígado graso no alcohólico asociado a obesidad, y se instaura una dieta hipocalórica junto a recomendaciones de ejercicio físico. Al completar el estudio, se aprecia una disminución de la ceruloplasmina plasmática que dirige el protocolo al diagnóstico de Enfermedad de Wilson (EW). La biopsia hepática y la determinación genética lo confirman, permitiendo iniciar un tratamiento adecuado.

Discusión: La presencia de esteatosis hepática en un paciente con obesidad es cada vez más frecuente en consultas de digestivo infantil. A falta de un tratamiento curativo, éste se dirige a un intento de reducción de peso con cambios en el estilo de vida. Sin embargo la esteatosis, aunque frecuentemente unida a obesidad, puede relacionarse con otras patologías que es preciso descartar, entre ellas la Enfermedad de Wilson.

Conclusión: Es preciso realizar un diagnóstico diferencial de esteatosis hepática para no olvidar patologías cuyo tratamiento precoz es esencial de cara al pronóstico.

 

ABSTRACT

Key words: obesity, fatty liver, Steatohepatitis.

 Introduction: Childhood obesity is becoming more and more frequent in the last decades, which is leading to an increase in other pathologies associated.

Case report: A seven year old girl was referred to Gastroenterology Consultation because of obesity, increased levels of transaminases and hepatic steatosis diagnosed by abdominal ultrasound. On the initial evaluation we suspected non alcoholic fatty liver disease associated to obesity, so we decided to introduce a low calorie diet and physical exercise recommendations. Upon completion of the study, a decrease in plasma levels of ceruloplasmine was found, which directed the investigation towards the protocol of study of Wilson disease. A liver biopsy and genetic test were performed, confirming the diagnosis and allowing us to initiate the appropriate treatment.

Discussion: The presence of hepatic steatosis and obesity is increasing in gastroenterology units. In the absence of a cure treatment, the strategy is directed to an attempt of reducing weight through dietetic changes. However, it is worth remarking that even though obesity is the most frequent pathology associated with hepatic steatosis, other serious entities, such a Wilson disease, can be related to it.

Conclusion: In the presence of hepatic steatosis it is necessary a differential diagnosis, in order not to forget certain pathologies which early treatment might be crucial for the prognosis.

  

 

INTRODUCCION

En los últimos años se está objetivando un aumento de la obesidad tanto en la población adulta como en los niños. Los datos son alarmantes llegando a tener unas tasas de obesidad llamativas en países como México y Estados Unidos. Con el aumento de la obesidad están apareciendo patologías que previamente eran desconocidas o muy poco prevalentes en la edad pediátrica. La presencia de esteatosis hepática detectada en ecografía y aumento de transaminasas en niños obesos es cada vez más frecuente en las consultas pediátricas formando parte del síndrome de hígado graso no alcohólico, fuertemente asociado a la obesidad ⁽¹⁾. Sin embargo no hay que olvidar que la esteatosis y el aumento de transaminasas puede formar parte de otras patologías cuyo diagnóstico y tratamiento es esencial de cara al pronóstico

 

 

PRESENTACION DEL CASO

Niña de 7 años remitida a consulta de Gastroenterología Pediátrica, por obesidad, aumento de transaminasas y esteatosis hepática detectada en ecografía abdominal.

Seguida por su pediatra de atención primaria desde hacía un año, cuando en contexto de un proceso febril, se solicitó analítica presentando elevación en rango leve de transaminasas, sin datos de colestasis ni alteración en función de síntesis hepática. En varios controles analíticos posteriores persistía elevación leve de transaminasas por lo que amplían estudio con serología a virus hepatotropos (virus de hepatitis A, B, C, Citomegalovirus)y toxoplasma, con resultado negativo, y ecografía abdominal que mostraba aumento de ecogenicidad hepática compatible con esteatosis sin otros hallazgos.

En los antecedentes familiares la madre y la hermana de 3 años son sanas. El padre y el abuelo paterno presentan hiperuricemia. No hay antecedentes conocidos de hepatopatía crónica, trastornos hematológicos ni psiquiátricos.

En los antecedentes personales se trataba de una niña sana, pero con problemas de sobrepeso desde los 2-3 años de edad. Niegan ingesta habitual de fármacos, salvo antitérmicos en procesos febriles. Vacunación correcta acorde con su edad.

En la exploración física presenta un peso de 49 kg (mayor de p97) y una talla de 130 cm (p97) lo que supone unÍndice de masa corporal (IMC) de 28.99 (mayor de p97 para su edad y sexo según graficas de Hernández). Destaca una obesidad de predominio troncal. No se aprecia acantosis nigricans ni estrías rojo-vinosas, como tampoco signos cutáneos de circulación colateral. En la palpación abdominal no se objetiva hepato ni esplenomegalia. El resto de la exploración física es normal.

En las exploraciones complementarias, tras la primera consulta se solicita estudio analítico básico que incluye hemograma, estudio de coagulación y bioquímica sérica con ionograma, función renal, proteínas totales y albúmina, perfil lipídico, metabolismo férrico, perfil hepático y parámetros de colestasis. Todos estos resultados fueron normales excepto AST 51 UI/L y ALT 98 UI/L. Presentó insulina basal normal (12.2 mcU/mL) alfa 1 antitripsina normal, anticuerpos antitransglutaminasa tisular tipo Ig A negativos, inmunoglobulinas normales, función tiroidea normal, proteinograma normal y autoinmunidad hepática negativa. Tanto los niveles de ceruloplasmina (5.4 mg/dl; valores de referencia en la mayoría de los laboratorios superior a 20 mg/dl) como los de cobre sérico total (23 mcg/dl; con valores de referencia que oscilan entre 70 y 190 mcg/dl) estaban por debajo de lo normal.

Así mismo se realizó test de sudor fue normal (27 mEqmol/L)

Se realiza ecografía abdominal de control, donde destaca un hígado de tamaño normal pero con ecogenicidad parenquimatosa acentuada en grado moderado y difuso, lo que es sugerente de esteatosis hepática.

Tras primera valoración se sospecha aumento de transaminasas en contexto de hígado graso no alcohólico, dado el sobrepeso que presenta la paciente. Se aconsejan medidas dietéticas y ejercicio. Al constatarse disminución repetida de ceruloplasmina, se amplía estudio de forma dirigida, llegando finalmente al diagnóstico de enfermedad de Wilson (EW)..

Dentro del estudio dirigido a la valoración de la EW se solicita la determinación de cupruria en orina de 24h que estaba en límite alto de normalidad: 50.2 mcg/24h (normal < 50mcg/24horas) Sin embargo tras inducción con D-penicilamina la cupruria en orina de 24 horas se elevó a 419 mcg/24h. Se decide realizar una biopsia hepática tanto para estudio histológico como para cuantificar el cobre hepático. A nivel histológico se objetivó un parénquima hepático con arquitectura conservada y mínima ampliación fibrosa en los espacios porta; en el lobulillo se observó una marcada esteatosis macro y microvacuolar de patrón difuso que ocupaba el 30% del parénquima; además se apreciaron parches dispersos de células inflamatorias de tipo mixto con ocasional presencia de neutrófilos y cuerpos apoptóticos. Estos hallazgos son compatibles con el diagnóstico de esteatohepatitis sin signos de especificidad. Con respecto a la cuantificación de cobre en tejido hepático seco, ésta fue muy elevada: 764 mcg/gr.

Se solicita valoración oftalmológica en la que no se apreció anillo de Kayser-Fleischer

Finalmente se realiza estudio genético del gen ATP7B, detectando la mutación Met645Arg en homocigosis, que confirma el diagnóstico de esteatohepatitis hepática y EW en el contexto de un paciente con obesidad.

 

 

DISCUSIÓN

Se presenta un caso típico de paciente obeso con esteatosis hepática. Frecuentemente se trata de niños con obesidad, asintomáticos, en los que la ecografía se solicita para valoración de la obesidad o, como en nuestro caso, dentro del estudio de una elevación persistente de las transaminasas séricas.

Es conocido que la obesidad está fuertemente asociada a patologías como la dislipemia, la resistencia periférica a la insulina, la hipertensión y el hígado graso no alcohólico (NAFLD en sus siglas inglesas) Varios de ellos se asocian con el llamado síndrome metabólico, tan comentado en los últimos años por su relación con la morbimortalidad cardiovascular en un futuro ⁽²⁾. El NAFLD, a nivel histológico, se caracteriza por depósito graso hepático en distintos grados, desde esteatosis simple, en su forma más leve, hasta cirrosis. La esteatohepatitis sería un rango intermedio consistente en esteatosis a la que se une inflamación lobular o portal, con lesión celular y fibrosis portal o pericelular. Cuando no se dispone de confirmación histológica pero sí una fundada sospecha, por existir alteraciones en la bioquímica hepática o en las pruebas de imagen, el término utilizado es “sospecha de NAFLD” ⁽⁴⁾. En países desarrollados el NAFLD representa la primera causa de hepatopatía crónica en preadolescentes y adolescentes, con una cifra proporcional a la presencia de obesidad infanto-juvenil. Es conocido que un mayor grado de obesidad conlleva un empeoramiento de la lesión histológica por lo que, aunque se están ensayando distintos tratamientos, el fundamental se dirige a conseguir una reducción de peso y a reducir la hiperinsulinemia a través de un cambio en el estilo de vida y una dieta basada en la reducción de grasas saturadas y azucares simples.

En nuestro caso la paciente presentaba una obesidad franca (IMC 29), sin hipertrigliceridemia ni otros datos de resistencia a insulina. El aumento de transaminasas era leve pero constante, predominando el aumento de ALT con cifras máximas de 150 UI/L. Se informó a la familia de la importancia de la dieta y el ejercicio físico tras el diagnóstico de sospecha inicial. Sin embargo hay que tener en cuenta que, aunque el 85% de los pacientes con NAFLD son obesos ⁽⁵⁾, existe una serie de situaciones que también pueden cursar con un aumento de ecogenicidad hepática. Por lo tanto el diagnostico es de exclusión, tras descartar otras etiologías como las descritas en la Tabla 1. En todo paciente hay que realizar un test de sudor para descartar fibrosis quística, excluir hepatitis B y C, cuantificar alfa 1 antitripsina, determinar ceruloplasmina para despistaje de EW e investigar la ingesta de tóxicos. Según los datos de anamnesis y exploración, y los datos analíticos se investigaran otras causas como glucogenosis, enfermedades de depósito de esteres del colesterol, defectos de la oxidación de ácidos grasos, intolerancia a la fructosa….

 

 

Nutricionales/ Generales Obesidad Malnutrición (kwashiorlor) Nutrición parenteral total Enfermedad celiaca Enfermedad inflamatoria intestinal Enfermedad aguda sistémica: deshidratación Inanición aguda Síndrome nefrótico Bypass yeyuno-ileal Hepatitis autoinmune Transplante hepático

Metabólicas Galactosemia Fructosemia Glucogenosis tipo I y VI Tirosinemia tipo 1 Abetalipoproteinemia Sialidosis, manosidosis, fucosidosis Homocistinuria Enfermedad de Refsum Enfermedad de Tangier Hiperlipoproteinemia familiar Trastornos B- oxidación acidos grasos Lipodistrofia Enfermedad de Wolman Enfermedad granulomatosa crónica Deficit de alfa 1 antitripsina Enfermedad de Wilson Fibrosis quística Enfermedad de Weber-Christian Síndrome de Shwachman Trastornos del ciclo de la urea Porfiria cutánea tarda

Toxico- medicamentosas Valproato Prednisona Metotexato Tetraciclinas Amioradona L-asparraginasa Vitamina A Tamoxifeno Zidovudina y tratamiento anti- HIV Etanol Extasis

Infecciosas Hepatitis C

Tabla 1: Causas de Esteatosis Hepatica

  

Al completar el estudio, se observaron cifras bajas de ceruloplasmina y cobre en suero. Con sospecha de EW, se solicitó orina de 24h, encontrando niveles de cobre dentro de lo normal en situación basal pero con aumento del mismo, de más de 5 veces, tras inducción con penicilamina. Es conocida la posibilidad de encontrar niveles normales de cupruria en etapas precoces de la enfermedad, debido a que la liberación de cobre desde los hepatocitos no es muy elevada ⁽⁶⁾. Tras dichos resultados se solicitó biopsia hepática y cuantificación de cobre hepático, encontrando niveles superiores superiores a 250 mcg/gr de tejido hepático, lo que confirmó el diagnóstico.

La EW se caracteriza por una alteración en el metabolismo del cobre que ocasiona su acúmulo en diferentes tejidos (cerebro, cornea, riñón y hematíe) además de a nivel hepático, lo que origina múltiples manifestaciones clínicas ⁽⁷⁾. Se trata por tanto de una enfermedad progresiva, por lo que un diagnóstico y un tratamiento precoces son fundamentales de cara a frenar su evolución. En cuanto a su etiología, se debe a mutaciones del gen ATP7B, localizado en el cromososma 13, que se transmiten de forma autonómica recesiva. Hasta el momento se han descrito más de 200 mutaciones de este gen. Nuestra paciente presentaba la mutación M645R en homocigosis, que es la más frecuente en la población española ya que afecta al 55% de los enfermos. Dado que la penetrancia de la enfermedad es casi completa, el estudio genético, aunque permite estudiar la correlación entre fenotipo y genotipo, se dirige fundamentalmente a la detección de pacientes presintomáticos en familiares, ya que en éstos debe instaurarse un tratamiento que prevenga las complicaciones derivadas de la evolución de la enfermedad. La paciente tenía una hermana de 3 años, a la que se solicitó estudio genético dirigido, detectando la mutación en heterocigosis, lo que permitió descartar la enfermedad ⁽⁸⁾.

Por último, el tratamiento farmacológico se inició con D- penicilamina, un quelante del cobre, junto con suplementos de piridoxina, ya que la D-penicilamina aumenta los requerimientos de esta vitamina. Con respecto a la dieta, se aconsejó no sólo alimentos pobres en cobre, sino dieta hipocalórica y ejercicio físico aeróbico regular. El tratamiento fue bien tolerado. Al año y medio de seguimiento, se produjo la normalización de las cifras de transaminasas séricas, sustituyendo progresivamente D-penicilamina por sales de Zinc, que disminuyen la absorción intestinal del cobre, ya que presenta menores efectos secundarios.

Actualmente, a los dos años del diagnóstico, la niña presenta buena adherencia a tratamiento farmacológico y mantiene la normalidad analítica. Sin embargo, no se ha logrado la colaboración de la familia en la disminución de peso, por el contrario, la niña ha aumentado su IMC. Se plantea en este caso la implicación de la obesidad en el acumulo graso del hígado. Posiblemente se tendrá que valorar en un futuro con una nueva biopsia hepática.

 

 

CONCLUSIÓN

La esteatosis hepática unida a obesidad es cada vez más frecuente en la población pediátrica, sin embargo no hay que olvidar que existen otras patologías que aumentan la ecogenicidad hepática, por lo que deben ser descartadas en todos los pacientes. El diagnóstico precoz de enfermedades como la EW es fundamental de cara al pronóstico de las mismas.

 

 

 

BIBLIOGRAFIA

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