ANTECEDENTES

La insuficiencia cardiaca es una patología prevalente de alta morbimortalidad. En estadios avanzados, grados III y IV NYHA, a pesar de un tratamiento óptimo farmacológico, la insuficiencia cardiaca sigue teniendo mal pronóstico (50% de mortalidad a los 4 años) y genera en el paciente una importante limitación en su actividad diaria (limitación al ejercicio y en su calidad de vida), así como múltiples ingresos hospitalarios (consumo de recursos).

Muchos de los pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada presentan una asincronía atrioventricular (aumento del volumen telediastólico de ventrículo izquierdo), interventricular (disminución del volumen de eyección del ventrículo derecho) e intravenricular (disminución de la fracción de eyección y del gato cardiaco).

La resincronización cardiaca estimula simultáneamente al ventrículo izquierdo y al derecho y restaura un patrón de bombeo coordinado o “sincrónico”. Esta técnica, conocida como “marcapasos biventricular” porque ambos ventrículos son estimulados eléctricamente al mismo tiempo, reduce el retraso eléctrico y permite un latido más coordinado y eficaz del corazón, pudiendo revertir en estos pacientes los efectos de la asincronía cardiaca anteriormente referidos.

La resincronización cardiaca ha sido evaluada en la década de los noventa mediante estudios con evidentes limitaciones metodológicas (no tenían grupo control, el tamaño muestral era insuficiente y los periodos de seguimiento excesivamente cortos para evaluar variables del tipo mortalidad).

Los ensayos clínicos que valoran eficacia de resincronización cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca se llevaron a cabo en la década del 2000 al 2010, si bien los resultados fueron sido dispares en el estudio de variables como mortalidad, mejoría de la clase NYHA, ingresos hospitalarios, mejora de la calidad de vida o tolerancia al ejercicio.

Tan sólo 2 de los 13 estudios publicados durante este periodo tienen un tamaño muestral adecuado y un periodo de seguimiento suficiente (COMPANION, 1520 pacientes con periodo de seguimiento de 12 meses, y CARE-HF, 813 pacientes con periodo de seguimiento de 18 meses).

El presente meta-análisis pretende sintetizar la mejor evidencia disponible, mediante la valoración de artículos originales de adecuada calidad metodológica (ensayos clínicos con asignación aleatoria), para valorar si la terapia de resincronización cardiaca (TRC), tanto con estimulación aislada como con estimulación asociada a desfibrinación, tiene algún efecto sobre la mortalidad, proporción de ingresos hospitalarios, calidad de vida, funcionalidad, mejora en clase funcional y disminución de la insuficiencia mitral en los pacientes en insuficiencia cardiaca grados III-IV de la NYHA refractaria a tratamiento farmacológico pleno, con fracción de eyección baja (<35%) y con QRS ancho (>120 ms).

Los 2 meta-análisis publicados hasta la fecha (Bradley, 2003 y Mc Alister, 2004) no han considerado el análisis diferenciado por subgrupos dependiendo del grupo control (fármacos, DAI o estimulación univentricular). Tampoco se ha considerado la inclusión en los mismo de los ensayos con posterioridad a 2004, incluido el CARE-HF (n = 813 pacientes). Nuestro meta-análisis permite aumentar la potencia y precisión de los resultados aportados por los meta-análisis previos, así como obtener conclusiones considerando los diferentes tipos de terapia convencional frente a la que se compara la resincronización cardiaca.

RESULTADOS

Se seleccionaron de forma independiente 944 citas bibliográficas potencialmente relevantes para incluirse en la revisión (según estrategia de búsqueda bibliográfica). Tan sólo 70 de los resúmenes seleccionados finalmente cumplieron los criterios de inclusión (pacientes en insuficiencia cardiaca grados III-IV de la NYHA refractaria a tratamiento farmacológico pleno, con fracción de eyección baja <35% y QRS ancho >120 ms). Los 70 artículos se estudiaron a texto completo, eliminándose los que cumplían criterios de exclusión (no ser estudio original: protocolo, revisión o editorial, no resultado de interés). Doce artículos cumplieron finalmente los criterios de selección, incluyéndose en el meta-análisis (ver tabla 1).

ESTUDIO	NYHA	LVEF	LVEDD	QRS	RS	PR	EDAD	TEST 6 MIN
CAZEAU, 2001 (12)	III	<35%	>60 mm	>150 ms	SI		>18 años
ABRAHAM,2002 (14)	III, IV	<35%	>55 mm	>130 ms	SI		>18 años	<450 m
CLELAND, 2005 (17)	III, IV	<35%	>30 mm	>120 ms	SI		>18 años
BRISTOW, 2003 (16)	III, IV	<35%	>60 mm	>120 ms	SI	>150 ms	> 8 años
BRISTOW, 2003 (CD) (16)	III, IV	<35%	>60 mm	>120 ms	SI	>150 ms	>18 años
YOUNG, 2003 (86)	II,III, IV	<35%	>55 mm	>130 ms	NO		>18 años
HIGGINS, 2003 (15)	II,III, IV	<35%		>120 ms	SI		>18 años
LECLERCQ, 2002 (13)	III	<35%	>60 mm	>200 ms	NO		>18 años	<450 m
AURICCHIO, 2002 (4)	III, IV			>120 ms	SI	>150 ms	>18 años
GARRIGUE, 2002 (87)	III, IV	<40%	>60 mm	>140 ms	NO		>18 años
LECLERCQ, 2003 (27)	III, IV	<35%		>180 ms			>18 años
GASPARINI, 2006 (88)	II,III, IV	<35%	>55 mm	>130 ms			18-80 años
BORIANI, 2010 (89)	III, IV	<35%	>55 mm	>130 ms			>18 años

Tabla 1. Criterios de inclusión de los estudios incluidos en el meta-análisis. NYHA: Clase funcional New York Heart Association; LVEF: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo; LVEDDD: Volumen telediastólico del ventrículo izquierdo; RS: Ritmo sinusal.

En nuestro estudio, cuando comparamos resincronización frente a tratamiento farmacológico aislado, constatamos que la mortalidad total (Figura1) presenta una reducción relativa de riesgo del 29% (RR: 0,71; IC 95%: 0,59 a 0,85). No encontramos diferencias estadísticamente significativas para la variable mortalidad total si comparamos resincronización frente a estimulación univentricular (RR: 0,93; IC 95%: 0,43 a 1,99). Tampoco encontramos diferencias para mortalidad por cualquier causa entre resincronización + DAI frente a dispositivo DAI (RR: 0,93, IC 95%: 0,75 a 1,15).

Cuando analizamos la mortalidad por insuficiencia cardiaca en el subanálisis de resincronización frente a tratamiento farmacológico aislado como grupo control, encontramos una reducción significativa (37 eventos en el grupo resincronización frente a los 66 del grupo tratamiento farmacológico). Destacamos que esta diferencia para mortalidad específica debe interpretarse

como clínicamente relevante (RR: 0,55; IC 95%: 0,38 a 0,81). No hemos analizado la variable mortalidad específica comparando resincronización frente a estimulación univentricular, puesto que los estudios encontrados eran de pequeño tamaño, no tuvieron eventos (periodo de seguimiento corto) y/o no se diseñaron para este objetivo. Los estudios que valoraron resincronización + DAI frente a dispositivos DAI (Higgins y Young) no mostraron diferencias significativas de mortalidad específica (52 eventos en el grupo intervención frente a 56 eventos en el grupo control).

A la vista de los resultados de nuestro estudio, si sólo tuviéramos en cuenta los beneficios de la TRC en términos de reducción de mortalidad, cabría decantarse por la idoneidad de implantar dispositivos simples monocamerales con desfibrilador (disminución de costes con el mismo beneficio).

Tan sólo los estudios CARE Y COMPANION estudiaron como variable combinada mortalidad total y/o hospitalizaciones, comparando resincronización frente a tratamiento farmacológico. El RR es del 0,77, con un intervalo de confianza al 95% que excluye el valor 1 (0,70 a 0,84), constatando esta diferencia como significativa. No hay estudios que analicen esta variable evaluando resincronización frente a estimulación univentricular o resincronización frente a dispositivos DAI.

La reducción del número de hospitalizaciones (Figura 2) fue significativa tanto para la comparación de la resincronización frente a la rama control “tratamiento farmacológico” (146 ingresos de 666 pacientes estudiados en el grupo de resincronización frente a 227 de 658 en el grupo control) como para la comparación con la rama control “estimulación univentricular” (2 de 47 en el grupo intervención frente a 9 de 40 en el grupo control; RR: 0.20; IC 95%: 0,04 a 0,89). Tan sólo hemos incluido en el meta-análisis un estudio que compare resincronización + DAI frente a dispositivo DAI para la variable hospitalizaciones.

Cuando analizamos el estudio de Higgins encontramos una reducción relativa de ingresos hospitalarios del 18% con un IC 95% de 0,75 a 1,15 (32 eventos de 245 en el grupo resincronización + DAI frente a 39 eventos en el grupo DAI aislado sin resincronización), no considerando esta diferencia significativa.

Cuando comparamos la resincronización frente a tratamiento farmacológico y resincronización + DAI frente a DAI, el número de pacientes que mejoran de clase funcional NYHA (Figura 3) puede considerarse significativo (RR: 1,67; IC 95%: 1,51 a 1,85 y RR: 1,25; IC 95%: 1,05 a 1,50, respectivamente). En el subanálisis de los estudios de Auricchio, Garrigue, Gasparini y Boriani, donde consideramos el beneficio de la resincronización frente a la estimulación univentricular, el intervalo de confianza para el RR estimado (0,95) incluye el valor 1 (0,80 a 1,12), por lo que no debe considerarse éste como significativo para la variable mejora de clase funcional NYHA (107 eventos de 181 pacientes en el grupo resincronización biventricular frente a 110 de 177 en el grupo estimulación univentricular).

La mejora en calidad de vida (Figura 4) fue significativa si comparamos resincronización frente a fármacos aislados (DM: -9,37; IC 95%: -11,97 a -6,97). La resincronización también demostró beneficio en términos de calidad de vida frente a estimulación univentricular (DM: -2,90; IC 95%: -4,17 a -1,62). Los cambios para calidad de vida en la resincronización + DAI frente a dispositivo DAI (DM -11,75; IC 95%: -12,56 a -10,94) también fueron estadísticamente significativos. En cualquier caso debemos considerar con cautela los resultados obtenidos para calidad de vida, puesto que son pocos los estudios incluidos en este análisis y además los datos son de una heterogeneidad elevada (I² 99% para DAI y I² 68% para estimulación univentricular).

Encontramos beneficio de la resincronización biventricular para la variable Test de 6 minutos (Figura 5) cuando se compara frente a fármacos aislados (DM: 47,01; IC 95%: 29,37 a 64,65) y resincronización + DAI frente a DAI (DM: 5,71; IC 95%: 4,58 a 6,84). El intervalo de confianza de la DM, al comparar resincronización frente a estimulación univentricular, no incluyó al 0, por lo que se han obtenido resultados estadísticamente significativos para esta variable (DM: 18,83; IC 95%: 13,92 a 23,74).

Los resultados de la resincronización biventricular en términos de beneficio del grado de regurgitación mitral tan sólo son evaluados en dos ensayos clínicos. La resincronización muestra beneficios tanto en su comparación con fármacos (DM: -2,20; IC 95%: -2,29 a -2,11) como al comparar resincronización + DAI frente a DAI (DM: -0,22; IC 95%: -0,30 a -0,14).

El reducido número de estudios que se incluyen en el meta-análisis limita la capacidad de evaluar el sesgo de publicación. En cualquier caso, el impacto de la posible existencia de éste se ha intentado minimizar haciendo una exhaustiva búsqueda bibliográfica en la mayoría de bases de datos disponibles. La heterogeneidad demostrada para algunas variables puede explicarse por la diferencia en la técnica de colocación de los electrodos del marcapasos, la no diferenciación de la cardiopatía isquémica en la etiopatogenia de la insuficiencia cardiaca y la diferente proporción de pacientes con fibrilación auricular crónica como factor de inclusión de los estudios.

El análisis de sensibilidad demuestra que la aportación al meta-análisis de los 2 estudios con mayor número de pacientes (CARE Y COMPANION) es imprescindible para alcanzar la potencia necesaria para demostrar diferencias significativas para las variables principales mortalidad total y específica.

DISCUSIÓN

Históricamente la resincronización se ha comparado con tratamiento médico optimizado aislado, estimulación univentricular y dispositivos DAI, considerándose en los meta-análisis publicados hasta ahora terapia convencional de manera global, independientemente del tipo de intervención control.

Nuestro meta-análisis analiza de manera estratificada la evidencia encontrada en la evaluación de la resincronización cardiaca en relación al grupo control con el que se compare: fármacos (Cazeau, 2001; Abraham, 2002; Cleland, 2005; Bristow, 2004), DAI (Young, 2003; Higgins, 2003) ó estimulación univentricular (Leclercq, 2002; Auricchio, 2002; Garrigue, 2002; Leclercq, 2003; Gasparini, 2006; Boriani, 2010).

De igual forma, nuestro análisis ha considerado el efecto de la resincronización sin DAI como grupo experimental frente a terapia convencional como grupo control de manera independiente, con el fin de evitar conclusiones erróneas derivadas del efecto confusor entre ambos mecanismos de acción (a diferencia de otros meta-análisis).

Bradley en su meta-análisis concluye que hay beneficios sólo en términos de mortalidad específica sin incluir en su análisis los ensayos CARE-HF, COMPANION, ni estudios con dispositivos de estimulación univentricular como terapia de control frente a la resincronización. Bradley aporta resultados combinando 4 estudios^12,14,15,38,mostrando que la resincronización cardiaca reduce la muerte por insuficiencia cardiaca progresiva en un 51% respecto a los controles (OR: 0,49). La mortalidad progresiva por insuficiencia cardiaca fue de 1,7% para los pacientes de resincronización cardiaca y del 3,5% para los controles. La resincronización cardiaca también redujo hospitalización por insuficiencia cardiaca en un 29% (OR: 0,71).

La resincronización cardiaca no se asoció con un efecto estadísticamente significativo sobre la mortalidad no específica (OR: 1,15). Entre los pacientes con desfibriladores cardioversores implantables, la resincronización cardiaca no tuvo un impacto claro en la taquicardia ventricular o en la fibrilación ventricular (OR: 0,92). Bradley acaba concluyendo que la resincronización cardíaca reduce la mortalidad por insuficiencia cardiaca progresiva en pacientes con disfunción ventricular izquierda sintomática. Este hallazgo sugiere que la resincronización cardiaca puede tener un impacto sustancial en el mecanismo más común de muerte entre los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada. La resincronización cardíaca también reduce hospitalización por insuficiencia cardiaca y muestra una tendencia hacia la reducción de la mortalidad por cualquier causa.

Mc Alisterevidencia beneficios en términos de mortalidad absoluta, si bien no incluye en su revisión estudios con un elevado número de pacientes y periodo de seguimiento mayor a 12 meses (Cleland, 2004; Gasparini, 2006; Boriani, 2010). Se incluyeron nueve ensayosen la revisión de la eficacia (3.216 pacientes).

Todos los participantes de los ensayos incluidos tenían fracción de eyección y duración del QRS prolongado, y el 85% tenía síntomas de clase III o IV de la NYHA. La terapia de resincronización cardiaca mejora la fracción de eyección (DM: 0,035), la calidad de vida (diferencia en la puntuación media en el cuestionario sobre calidad de vida “Minnesotade Living With Herat Failure” de 7,6 puntos) y la clase funcional (58% vs 37% de los pacientes mejoraron al menos en una clase de la NYHA). El número de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca se redujo en un 32% (RR: 0,68), con beneficios más marcados en los pacientes con clase funcional III o IV y síntomas al inicio del estudio (RR: 0,65; NNT para el beneficio: 12). La mortalidad por todas las causas se redujo en un 21% (RR: 0,79; NNT para el beneficio: 24), impulsado en gran medida por la reducción de la muerte por insuficiencia cardiaca progresiva (RR: 0,60). Dieciocho estudios (un total de 3.701 pacientes con los dispositivos de resincronización cardiaca) se incluyeron en la revisión de seguridad. La tasa de éxito del implante fue de 90%, y el 0,4% de los pacientes murieron durante la implantación. Mc Alister concluye que, en pacientes seleccionados con insuficiencia cardiaca, la terapia de resincronización cardíaca mejora el estado funcional y hemodinámico, reduce hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y reduce la mortalidad por cualquier causa.

A la vista de la disparidad entre los estudios publicados y la práctica clínica habitual, el presente meta-análisis pretende valorar la mejor evidencia disponible en la evaluación de la eficacia de resincronización cardiaca en sujetos con insuficiencia cardiaca refractaria a tratamiento médico, entendiendo ésta como pruebas científicas externas disponibles y siendo conscientes de la necesaria combinación con la experiencia previa disponible y el conocimiento individual de la situación que se pretende estudiar.

La revisión que ha sido realizada por el equipo investigador se ha realizado de manera sistemática. Al contrario de las revisiones narrativas realizadas por expertos, el método llevado a cabo permite evitar la subjetividad propia de la persona que realiza la misma, así como la réplica del estudio y la reproducibilidad de las conclusiones.

El exceso de conocimiento científico generado, junto a la diversidad de fuentes de información y el complejo escenario en el que trabaja el profesional sanitario, dificultan paradójicamente la elección de la mejor opción (terapéutica, diagnostica, etc.) entre las posibles. El presente estudio ha analizado e integrado información esencial de estudios primarios de investigación con el objetivo de ayudar al clínico en la toma de decisiones.

A diferencia de otros meta-análisis publicados con anterioridad, el hecho de que el análisis se haya hecho por subgrupos, diferenciándose por la terapia control, ha permitido que la población estudiada sea considerada homogénea para la mayoría de las variables de estudio. La homogeneidad en el tamaño del efecto medido para las variables mortalidad total, cambio en clase funcional y mortalidad específica permitió el análisis de datos mediante un modelo de efectos fijos, mientras que la heterogeneidad de las variables calidad de vida y test 6 minutos obligó a la consideración de que los efectos de la intervención en la población son diversos y que los resultados de los estudios incluidos en la revisión sistemática únicamente son una muestra aleatoria de los posibles efectos, realizándose un análisis mediante modelo de efectos aleatorios. Los resultados de ambos modelos no obtuvieron diferencias significativas para ninguna de las variables a estudio. En cualquier caso, la heterogeneidad detectada puede explicarse por posibles factores de confusión, como las diferentes técnicas de colocación de los electrodos del marcapasos, la no diferenciación de la cardiopatía isquémica en la etiopatogenia de la insuficiencia cardiaca y la diferente proporción en pacientes con fibrilación auricular crónica como factor de inclusión de los estudios.

El análisis de sensibilidad demuestra que la aportación al meta-análisis de los 2 estudios con mayor número de pacientes es imprescindible para alcanzar la potencia necesaria para demostrar diferencias significativas para las variables principales mortalidad total y específica.

Hemos incluido en el meta-análisis sólo estudios del tipo ensayos clínicos aleatorios, entendiendo que para valoración de eficacia son los estudios que mejor controlan sesgos de selección, de realización, de detección y de desgaste.

El proceso de aleatorización y la ocultación de la secuencia de aleatorización en los estudios primarios previenen el sesgo de selección. El sesgo de realización se ve minimizado puesto que todos los ensayos incluidos en la revisión disponen de un protocolo estandarizado y en alguno de ellos se cegó a los clínicos y/o participantes. Todos los estudios utilizaron análisis por intención de tratar, considerándose en el mismo las pérdidas producidas y limitando un posible sesgo de desgaste. El cegamiento de los participantes y/o de los evaluadores controló el sesgo de detección.

Para evitar que la inclusión de estudios sesgados en el meta-análisis haya podido arrastrar en la estimación combinada los sesgos presentes en los estudios primarios, se evaluó la calidad de los estudios primarios mediante la escala de Jadad (aleatorización, enmascaramiento de los pacientes y del investigador al tratamiento y descripción de las pérdidas de seguimiento). La mayoría de los estudios tuvieron una valoración igual o superior a 3 puntos en esta escala, considerándose de una calidad adecuada para la inclusión en el análisis.

Cuando consideramos globalmente el efecto de la resincronización aislada frente a terapia convencional, nuestros resultados van en la línea de los meta-análisis publicados por Bradley y Mc Alister. La terapia de resincronización cardiaca demuestra ser superior al grupo control para todas las variables estudiadas: mortalidad global (RR: 0,72), mortalidad específica (RR: 0,55), hospitalizaciones (RR: 0,62), mejora clase NYHA (RR: 1,39), calidad de vida (DM: -5,98) y funcionalidad Test 6 minutos (DM: 21,06).

CONCLUSIONES

En conclusión, el meta-análisis que se ha realizado muestra que la terapia de resincronización cardiaca es superior al tratamiento farmacológico optimizado en términos de mortalidad, hospitalizaciones, grado funcional, calidad de vida y ejercicio físico en pacientes con insuficiencia cardiaca grados III-IV de la NYHA refractaria a tratamiento farmacológico pleno, con fracción de eyección baja (<35%) y con QRS ancho (>130 ms). La estimulación biventricular podría ser sustituida en el futuro por terapias simplificadas con idéntica finalidad resincronizadora, como es la estimulación unilateral y exclusiva del VI, según los estudios que muestran resultados similares entre ambas terapias en lo que respecta a mortalidad y mejoría de la situación funcional. Los pacientes que precisan terapia con DAI, sometidos además a resincronización cardiaca, demuestan mejor calidad de vida y tolerancia al ejercicio. Esta diferencia se mantiene en pacientes sometidos a resincronización cardiaca frente a estimulación univentricular. Por último, futuros estudios deberán valorar el beneficio adicional de añadir un DAI a la resincronización cardiaca, considerando los costes agregados.

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