Introducción:

Son conocidos los efectos adversos muco-cutáneos que pueden producirse durante el tratamiento continuado con hidroxiurea y que se pueden presentar hasta en el 35% de los pacientes. Los más frecuentes son: eritema facial, hiperpigmentación, ictiosis, alopecia, estomatitis, atrofia cutánea, eritema acral, queratodermia palmo-plantar, vasculitis leucocitoclástica, úlceras en miembros inferiores y melanoniquia. Menos frecuentemente, pueden surgir carcinomas no-melanocíticos de comportamiento agresivo o aparecer una erupción tipo “dermatomiositis-like” en áreas fotoexpuestas cuyo sustrato histopatológico se corresponde con una inflamación de interfase, liquenoide, y que recientemente se ha observado que se acompaña de displasia queratinocítica.

Presentación del caso:

Mujer de 69 años con antecedentes de Policitemia vera diagnosticada hace 16 años, hipotiroidismo post-quirúrgico y episodio de trombosis arterial cerebral hace 5 años. Se encuentra en tratamiento con 75 mg de clopidogrel, 75 μg de levotiroxina y, para su enfermedad hematológica, sigue un tratamiento citorreductor con 1 g de hidroxiurea al día, desde que se diagnosticó la enfermedad. La paciente acude a la consulta de Dermatología por presentar una placa eritematosa, algo descamativa, de 2 cm de diámetro máximo, infiltrada, ulcerada y dolorosa localizada en la cara lateral del segundo dedo de la mano izquierda (Figura 1). Además, mostraba un eritema en el dorso de las manos, más acentuado en la zona de nudillos y con apariencia poiquilodermatosa. Negaba disminución de la fuerza muscular ni otros síntomas sistémicos.

Figura 1: Placa violácea infiltrada, con áreas erosivas en cara lateral dedo (lesión biopsiada).

El resultado del análisis de laboratorio no mostraba alteraciones significativas salvo una hemoglobina elevada, de 16,6 g/dl, y una LDH del 616 UI/l.

En la biopsia cutánea (punch) de la lesión erosionada se podía apreciar, en un extremo de la muestra, una epidermis esencialmente normal que se continuaba con ligero engrosamiento de la misma (acantosis) debido a la acumulación de queratinocitos más pequeños de lo habitual, con aumento de su relación núcleo/citpoplasma, con núcleos vesiculosos, atípicos, correspondientes a una displasia leve-moderada y que ocupaban la mitad inferior de la epidermis (figura 2a). Estos queratinocitos displásicos resultaron ser positivos para la p53 (figura 2b). La capa córnea de esta zona era paraqueratósica. Además, se apreciaba algún disqueratocito necrótico disperso. En el extremo opuesto de la biopsia se observaba una erosión epidérmica con restos de escara fibrinopurulenta adherida, quedando los queratinocitos displásicos en la capa basal y proporcionando una imagen similar a una queratosis actínica atrófica. En la dermis subyacente a esta zona se apreciaba una moderada inflamación linfocitaria liquenoide (Figura 3).

Figura 2: a) Obsérvese el discreto engrosamiento de la mitad inferior de la epidermis por la acumulación de queratinocitos displásicos. Se separa la epidermis normal de la patológica mediante una línea quebrada, para una mejor apreciación b) Dicha acumulación resulta ser positiva para p53.

Se diagnosticó como: Lesiones compatibles con Dermopatía por hidroxiurea tipo “dermatimiositis-like”, con displasia queratinocítica.

Figura 3: Imagen de un extremo del “punch” con erosión focal, escara fibrinopurulenta adherida (flecha corta) e inflamación linfocitaria liquenoide subyacente (flecha larga). Se observa paraqueratosis de grosor moderado (estrella). En el cuadro pequeño se puede ver, a mayor aumento, un ejemplo de displasia queratinocítica, con núcleo agrandado, posiblemente bilobulado y nucléolo algo prominente.

Discusión:

La hidroxiurea es un antimetabolito que suele utilizarse en el tratamiento de enfermedades neoplásicas hematológicas, principalmente en síndromes mieloproliferativos crónicos como, por ejemplo, la Policitemia vera. Su administración continuada puede producir efectos secundarios, con frecuencia muco-cutáneos (1), uno de los cuales, descrito por primera vez en 1975 por Kennedy y col. (2), se trata de una dermatitis de interfase que, posteriormente y debido a su similitud clinico-histológica con la dermatomiositis, se denominó como erupción “dematomiositis-like” (3) y que se presenta como pápulas, parches o placas eritematosas en la cara dorsal de las manos, como en la dermatomiositis. Puede acompañarse de ulceración. Los pacientes no describen síntomas musculares.

Desde el punto de vista histopatológico, clásicamente se describe como una dermatitis de interfase de tipo liquenoide con degeneración vacuolar y queratinocitos disqueratósicos dispersos. No obstante, desde hace pocos años se ha puesto de manifiesto la existencia, en estas lesiones, de cambios displásicos añadidos en los queratinocitos (4) que, además, muestran sobreexpresión de p53 (4,5). Esto sustentaría que realmente se trata de lesiones precancerosas y explicaría la aparición de carcinomas no melanocíticos, principalmente escamosos y de comportamiento inusualmente agresivo, en estos pacientes. En el proceso de transformación neoplásica muy probablemente juega un papel principal la pérdida o inhibición del poder de reparación, mediado por la p53, del ADN alterado por la radiación solar (5), de ahí que las lesiones aparezcan en zonas fotoexpuestas. De hecho, en las lesiones preneoplásicas inducidas por la radiación solar, como por ejemplo en las queratosis actínicas, se ha observado, como el caso aquí presentado y con las que comparte una gran similitud histológica, un aumento de queratinocitos con p53 mutada (6). También se observa esta alteración en la epidermis adyacente a los carcinomas epidermoides infiltrantes (7).

Debido al carácter preneoplásico de la lesión y con el fin de evitar su progresión a carcinomas infiltrantes se suele recomendar la sustitución de la hidroxiurea por otro medicamento mielosupresor (por ej. agentes alquilantes) o, al menos, la disminución de su dosis.

Bibliografía

1.- Vassallo C, Passamonti F, Merente S, Ardigó M, Noli G., Mangiacavalli S. Muco-cutaneous changes during log-term therapy with hydroxyurea in chronic myeloid leukemia. Clin & Exp Dermatol 2001; 26: 141-148.

2.- Kennedy BJ, Smith LR, Goltz RW. Skin Changes secondary to hydroxyurea therapy. Arch Dermatol 1975; 111: 183-7.

3.- Senet P, Aractingi S, Pornkuf M, Perrin P, Duterque M. Hydroxyurea-induced dermatomyositis-like eruption. Br J Dermatol 1995; 133(3): 455-459.

4.- Sánchez-Palacios C, Guitart J. Hydroxyurea-associated squamous dysplasia. J Am Acad Dermatol 2004; 51: 293-300.

5.- Kalajian AH, Josephson S, Malone JC; Burruss JB, Callen JP. Hydroxyurea-associated dermatomyositis-like eruption demostrating abnormal epidermal p53 expression. A potential premalignant manifestation of chronic hydroxyurea and UV radiatio exposure. Arch Dermatol 2010; 146(3): 305-310.

6.- Einspahr J, Alberts DS, Aickin M, Welch K, Bozzo P, Grogan T. Expression of p53 protein in actinic keratosis, adjacent, normal-appearing, and non-sun-exposed human skin. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997; 6(8):583-7.

7.- Bäckvall H, Wolf O, Hermelin H, Weitzberg E, Pontén, F. The density of epidermal p53 clones is higher adjacent to squamous cell carcinoma in comparison with basal cell carcinoma. Br J Dermatol 2004; 150(2):259-66