RESUMEN

Objetivo:

Se trata de un documento elaborado por el equipo de Endocrinología Pediátrica que pretende hacer una revisión sistemática acerca de toda la información disponible en la actualidad sobre el manejo diagnóstico-terapéutico del síndrome de Turner (ST), de modo que se disminuya la variabilidad de la práctica clínica en relación a estos pacientes.

Estrategia de búsqueda:

Se han empleado como fuentes primarias de información: libros de referencia de Endocrinología Pediátrica, guías de práctica clínica y protocolos de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica y de la Asociación Española de Pediatría, herramientas clínicas como Uptodate y bases de datos generales como Pubmed, MBE y The Cochrane Library.

Síntesis de resultados:

El ST se relaciona con una serie de comorbilidades que deben descartarse durante las revisiones sistemáticas a lo largo del desarrollo del paciente: periodo fetal, neonatal, lactante, primera infancia y segunda infancia y adolescencia. La gran variabilidad en la presentación clínica y el gran número de complicaciones hacen necesario un manejo multidisciplinar, con especial atención a las alteraciones del crecimiento y del desarrollo puberal.

Conclusiones:

Resulta esencial realizar un diagnóstico precoz del ST y de todas las comorbilidades que éste conlleva, por lo que es necesario establecer un programa de revisiones periódicas y sistemáticas que persigan estos objetivos.

El manejo diagnóstico-terapéutico de estos pacientes debe ser multidisciplinar, haciendo especial hincapié en los dos problemas más prevalentes, como son la talla baja y el hipogonadismo.

OBJETIVO

Esta guía de práctica clínica es un documento elaborado por el equipo de Endocrinología Pediátrica, cuya finalidad principal es recopilar toda la información necesaria para mejorar la toma de decisiones basadas en la evidencia científica, y de ese modo disminuir la variabilidad de la práctica clínica en relación al diagnóstico y seguimiento de los pacientes con Síndrome de Turner (ST).

Este documento surge a raíz de la complejidad del ST, alteración que puede expresarse en multitud de órganos y de manera variable, siendo por tanto su seguimiento multidisciplinar, debiéndose realizar una monitorización rigurosa de las complicaciones asociadas, de los diferentes tratamientos y de las interacciones y efectos secundarios derivados de los mismos.

Sus autores y colaboradores son médicos especialistas en Endocrinología Pediátrica, ejerciendo su labor profesional desde la atención especializada y la investigación. La población diana de esta guía comprende a los pacientes afectos de ST que son diagnosticados y/o derivados a la consulta de Endocrinología Pediátrica del HGUCR, abordándose todos los aspectos correspondientes a dicha patología.

En cuanto a los objetivos generales, pretende en primer lugar recomendar unas estrategias de seguimiento, divididas en 6 periodos en función de la edad del paciente: momento del diagnóstico, periodo de recién nacido, periodos comprendidos entre los 3-12 meses, 2-3 años, 4-10 años y 11 años-adulto. En segundo lugar, y en cuanto al tratamiento, pretende establecer unas pautas de manejo clínico y monitorización para estos pacientes, sobre todo en cuanto al tratamiento de la talla baja con hormona del crecimiento y del hipogonadismo con tratamiento hormonal sustitutivo.

Los contenidos de la guía van dirigidos a los profesionales sanitarios: pediatras generales, pediatras especializados en Endocrinología, médicos residentes de Pediatría y atención primaria, así como otros profesionales de atención especializada.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA Y SELECCIÓN DE ESTUDIOS

Este protocolo es un documento que ha sido elaborado utilizando las siguientes fuentes de información. En primer lugar, se ha realizado una búsqueda sobre los aspectos más generales de esta patología, utilizando para ello las siguientes fuentes: Pombo, Tratado de Endocrinología Pediátrica, que es el texto de referencia en España de esta subespecialidad pediátrica, un artículo de revisión publicado en 2010 sobre ST en la Revista Española de Endocrinología Pediátrica (publicación oficial de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica, SEEP) y las guías de práctica clínica y protocolos de la Asociación Española de Pediatría (AEP) publicadas sobre ST más recientes (en 2010 por Galán E y en 2011 por Barreda AC, y cols), así como el Uptodate. En segundo lugar, y para tratar aspectos más concretos sobre el diagnóstico y el tratamiento, se ha efectuado una búsqueda sobre artículos recientes de revisión procedentes de bases generales de datos, como Pubmed, MBE y The Cochrane Library.

SINTESIS DE RESULTADOS

El ST presenta unas patologías asociadas y una frecuencia de presentación, (tabla 1) que justifica el abordaje multidisciplinar en las distintas etapas de la vida¹ (figura 1).

Figura 1. Abordaje diagnóstico-terapeútico multidisciplinar del ST (modificado de Labarta Jl. y cols.)

Tras la sospecha o confirmación diagnóstica, se aplicará un protocolo de detección, seguimiento y tratamiento de las distintas comorbilidades asociadas, realizando un abordaje continuo y a distintas edades para conseguir una adecuada calidad de vida de estos pacientes¹ (tabla 2).

CRECIMIENTO	-Talla baja -2DS (99%)
INSUFICIENCIA GONADAL (>90%)	-Pubertad retrasada/detenida-Fallo gonadal-Infertilidad (>99%)
MALFORMACIONES CARDIACAS (50%)	-Coartación de aorta (11%)-Válvula aórtica bicúspide (30%)
ALTERACIÓN DEL SISTEMA LINFÁTICO	-Pterigium colli (25%)-Linfedema manos y pies (22%)-Implantación baja del cabello (42%)-Displasia de uñas (13%)
TRACTO URINARIO (25-70%)	-Malformación del sistema colector-Riñon en herradura
OJOS	-Epicantus-Estrabismo (17,5%)-Ambliopía-Ptosis (11%)
OIDOS	-Otitis media de repetición (73%)-Hipoacusia conducción/ neurosensorial (50%)
BOCA	-Alteraciones del desarrollo dental-Maloclusión (abierta/cruzada)-Paladar ojival
SISTEMA INMUNE	-Celiaca (4-6%)-Tiroiditis Hashimoto (30%)-Alopecia/vitíligo
ESQUELETO	-Cuello corto (40%)-Proporción anormal del segmento superior/inferior (97%)-Cubito valgo (47%)-Acortamiento del 4º metacarpiano (37%)-Escoliosis/cifosis (12,5%)-Deformidad de Madelung (7,5%)-Genu valgo (35%)
DIGESTIVO (3%)	-Hipertransaminasemia (20%)-Esteatosis hepática-Mayor riesgo cirrosis-Telangiectasias: sangrado intestinal
ALTERACIÓN DEL METABOLISMO HIDROCARBONADO (40%)
CANCER	-Mayor riesgo que la población normal-Nevus pigmentados (50%)
RETRASO INTELECTUAL
TRASTORNOS PSICOSOCIALES

Tabla 1. Alteraciones fenotípicas y patología asociada al ST.

Periodo prenatal:

El ST se sospechará por ecografía prenatal (higroma quístico, linfedema, cardiopatía congénita) y el diagnóstico se confirmará mediante el estudio cromosómico en líquido amniótico². El diagnóstico podrá ser casual tras realización de cariotipo por otros motivos (edad materna elevada, triple screening alterado). Se obtendrá una muestra de sangre periférica para la realización del cariotipo, pudiéndose detectar monosomía X (45X) o mosaicismos. Se investigará la existencia de cromosoma Y, y en su caso del gen SRY, ya que si se detecta existe un 7-10% de riesgo de desarrollar gonadoblastoma o disgerminoma en la glándula disgenésica, estando indicado en ese caso llevar a cabo una gonadectomía profiláctica³. Realizado el diagnostico mediante cariotipo, debe darse un consejo genético adecuado a la familia, en el que además de una adecuada información sobre las distintas comorbilidades asociadas que pueden aparecer y el pronóstico de éstas, se consideren las distintas posibilidades de tratamiento⁴.

Tabla 2. Seguimiento y valoración clínica por edad en las visitas en consulta de Endocrinología Pediátrica de los pacientes con ST.

 

Edad (años)	RN	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16
Exploración fisica completa
Cariotipo (1)
Val. cardiológica (ecografía)
Val. nefrológica (ecografia)
Val. otros especialistas
Val. caderas (ecografía)
Val. alimentación
Val. oftalmológica
Val. auditiva
Val. crecimiento (2)
Val. tensión arterial
Detectar/prevenir obesidad
Sangre/orina/lipidograma
Val. función tiroidea
Val. maloclusión dental
Val. columna vertebral
Val. lenguaje/aprendizaje
Val. psicológica
Inducción pubertad (3)
Densitometría

Tabla 2. Seguimiento y valoración clínica por edad en las visitas en consulta de Endocrinología Pediátrica de los pacientes con ST

1.Hacer siempre si clínica sospechosa de ST. En sangre periférica/otros tejidos. Búsqueda del cromosoma Y si: restos de cromosomas no filiados/signos de virilización
2.Si tratamiento con GH solicitar anualmente TSH, T4L, anticuerpos antitiroideos, anticuerpos antitransglutaminasa, HbA1C, edad ósea, IGF-1, IGF-BP3
3.Determinar FSH/LH. Iniciar terapia estrogénica

Periodo de recién nacido

Se confirmará el diagnóstico de ST mediante cariotipo en sangre periférica. En el manejo del paciente a esta edad es importante la valoración cardíaca y renal mediante ecocardiografia^5-8. Se tendrá en cuenta la profilaxis de endocarditis bacteriana cuando sea preciso si existe una cardiopatía congénita. Es importante la evaluación clínica de caderas descartando luxación y la detección precoz de problemas en la alimentación (alteración en el reflejo de succión)^5-8.

Periodo de 1 a 12 meses

En este periodo es importante la evaluación oftalmológica para descartar anomalías oculares asociadas, así como el examen otorrinolaringológico para la valoración de hipoacusia. Su detección precoz será muy importante en el adecuado desarrollo psicomotriz del paciente⁵.

Periodo de 2 a 3 años

Se hará un control por Endocrinología infantil de la velocidad de crecimiento y de la función tiroidea, así como del seguimiento por los distintos especialistas de las patologías detectadas en anteriores visitas^5,7.

Periodo de 4 a 10 años

Se planteará el tratamiento con hormona del crecimiento (GH) por el endocrinólogo infantil, así como la prevención y en su caso el tratamiento de la obesidad^5,8. Asimismo se detectarán dificultades de aprendizaje, déficits de atención y concentración escolar y sociabilidad⁵. Por último se valorará la existencia de posible maloclusión dental y de anomalías de columna vertebral, sobre todo escoliosis^5,7.

Periodo de 11 años a adulto.

Vigilancia del crecimiento y desarrollo. Se valorará el inicio del tratamiento hormonal sustitutivo ante la detección de hipogonadismo. Es importante la evaluación de la adaptación escolar y social⁵.

Tratamiento de la talla baja con hormona del crecimiento (GH)

Las indicaciones de comenzar tratamiento con GH serán: talla menor de -1,5 desviaciones estándar (DS) o velocidad de crecimiento (VC) menor del percentil 25 hacia los 6-7 años de edad y no antes de los 2 años de edad^6,8. Se comenzará con una dosis inicial de 0,045 mg/kg/día ajustando según respuesta hasta una dosis máxima de 0,067 mg/kg/día (comenzar con dosis altas en casos de talla baja importante o edad cronológica avanzada al inicio del tratamiento y en casos de mala respuesta en el primer año de tratamiento^6,8 (tabla 3). La oxandrolona a dosis de 0,05 mg/kg/día será una opción de tratamiento para las niñas diagnosticadas tardíamente y con retraso del crecimiento importante, siempre a una edad cronológica mayor de 9 años y con control de la maduración ósea y de signos de virilización⁸. El tratamiento con GH se mantendrá hasta alcanzar una talla satisfactoria o hasta que la edad ósea sea mayor de 14 años y la VC en el último año sea menor a 2 centímetros por año. Se monitorizarán los niveles de IGF-I (insulin-like growth factor), IGF-BP3 (insulin-like growth factor binding protein), función tiroidea, anticuerpos antitransglutaminasa tisular, glucemia basal y hemoglobina glicosilada, controlándose la posible aparición de efectos secundarios asociados al tratamiento con GH, como la hipertensión arterial, las alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono (diabetes mellitus e intolerancia a los hidratos de carbono), hipertensión intracraneal benigna y epifisiolísis de cabeza femoral⁶.

1. Iniciar cuando la talla se sitúe por debajo de -1,5 DS con respecto a la población general o la velocidad de crecimientro se a inferior al percentil 10 para su edad ósea.2. Dosis inicial recomendada de 0,045 mg/k/día, puede ajustarse hasta un máximo 0,067 mg/kg/día en casos con iinicio a edades tardías, talla inicial muy baja o con respuesta inadecuada en el primer año de tratamiento.3. Retirar cuando la edad ósea sea superior a los 14 años y la velocidad de crecimiento inferior a los 2 cm en el último año.4. Solicitar anualmente. IGF-I (+2DS) IGF-BP3, TSH, T4L, anticuerpos antitiroideos, antitrasglutaminasa, HBA1c y edad ósea.

Tabla 3. Tratamiento con hormona del crecimiento del ST

Tratamiento del hipogonadismo

La estrogenización a una edad acorde con la normalidad posibilita desarrollar una talla adecuada, una mineralización ósea óptima, un crecimiento uterino normal y un desarrollo neurocognitivo y psicosocial adecuado. No se recomienda introducir los estrógenos antes de los 12-13 añosde edad⁸. Se recomienda comenzar con dosis iniciales bajas (50 ng/kg/día de etinilestradiol oral) e ir aumentando según respuesta^6-8. La administración de 17 β-estradiol en parches percutáneos es otra posibilidad pero existe poca experiencia en pacientes pediátricos, pudiendo acelerar la edad ósea con mayor rapidez de la esperada⁸. La progesterona debe ser añadida con cualquier tipo de estrógenos, a lo largo del segundo año de iniciar la estrogenoterapia, a una dosis de 5-10 mgr/día de acetato de medroxiprogesterona^6,8 (tabla 4).

Fármaco/ nombre comercial

Estrógenos orales(1): Valerato de estradiol (estrógeno natural)/ Progynova® comp 1 mg Estradiol parches percutáneos (2)/Progynova® parches 3,8 mgProgestágeno: Acetato de medroxiprogesterona/ Progevera® comp 5 y 10 mg (3)

Tabla 4. Tratamiento hormonal sustitutivo en el ST

1.Comenzar con dosis iniciales bajas (0,3-0,5 mg/día) e ir aumentando en función de respuesta clínica y edad ósea hasta 2 mg (0,5 mg cada 6 meses hasta una máximo de 2 mg.
2.Considerar en diagnósticos tardíos o cuando sólo queden unos cm de crecimiento residual, en general a partir de los 16-18 años 12,5 mcg/2 veces en semana. Pasar más tarde a dosis de 25 mcg y luego a 50 mcg.
3.A partir del segundo año de haber iniciado los estrógeno, los días 10-21 del ciclo asociada a estrógenos

CONCLUSIONES:

1. Es esencial el diagnóstico precoz del ST: su sospecha se basa en una serie de signos clínicos (aspecto físico), pero siempre es necesario realizar un diagnóstico genético mediante un cariotipo.

2. Una vez efectuado el diagnóstico genético, serán necesarias otras pruebas complementarias para detectar comorbilidades asociadas.

3. Es primordial realizar un estrecho seguimiento para realizar un diagnóstico precoz de las complicaciones e instaurar un tratamiento satisfactorio.

4. El seguimiento debe ser multidisciplinar ya que son muchos los profesionales implicados en la salud de los pacientes con ST.

5. Los padres deben tener siempre una información completa lo más precozmente posible. La información debe facilitarse a la niña preferentemente por sus padres, a medida que lo solicite y con un contenido adecuado a su edad.

6. La talla baja, la inexistencia de caracteres sexuales secundarios y la infertilidad condicionan de una manera muy importante la vida de los pacientes con ST. Es esencial pues la optimización del tratamiento con GH y el tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos y progestágenos.

BIBLIOGRAFÍA:

1. Ferrández A, Labarta JI, Calvo M. Síndrome de Turner. En: Audí L, Bueno M, Calzada R, Cassorla F, Diéguez C, Ferrández A, Heinrich JJ, Lanes R, Moya M, Sandrini R, Tojo R, editores. Pombo, Tratado de Endocrinología Pediátrica. 3º edición. McGraw Hill Interamericana de España, Madrid. 2002; 780-803.

2. Morgan T. Turner Syndrome: Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2007;76(3):405-417.

3. Bondy CA; Turner Syndrome Study Group. Care of girls and women with Turner syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(1):10-25.

4. Loscalzo ML. Turner Syndrome. Pediatr Rev.2008;29(7):219-27

5. Galán Gómez E. Protocolo diagnóstico terapeútico del Sindrome de Turner. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:101-106.

6. Labarta JI, de Arriba A, Mayayo E, Ferrández A. Actualización en el tratamiento y sequimiento del síndrome de Turner. Rev Esp Endocrinol Pediatr. 2010;1 suppl (1):74-90.

7. Management of Turner syndrome. Uptodate 2011.

8. Barreda Bonis AC, González Casado I, Gracia Bouthelier R. Sindrome de Turner. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:218-227.